江陵之后，孙权任命周瑜为偏将军，兼任南郡太守。以下隽、汉昌、刘阳、州陵作为他的奉邑，屯据江陵，负责西线战事。

  当时刘璋正任益州牧，北面有张鲁为寇相侵，周瑜于是到京口拜见孙权：“现在曹操刚受挫折，正担心自己内部发生变乱，未能与您对阵作战。请允许我同奋威将军孙瑜一起进军攻取蜀地，得蜀后再吞并张鲁，然后留奋威在那里固守，以便与马超结援呼应，我再回来与您一起占据襄阳进击曹操，这样攻取北方就有希望了。”

  孙权同意此论。周瑜回到江陵，准备行装，然而路过巴丘时即发病去世，年仅三十六岁。

  周瑜之所以如此早逝，很可能和其在江陵之战中所受的创伤有关，当时周瑜在受伤之后，为了稳定军心，强行压制伤势，虽然事后没有这方面的记载，但周瑜极可能因为这次没有调养好而留下了后遗症。

  周瑜死后，孙权身着素服举行哀悼，感动所有部下。当周瑜灵柩运还吴郡时，孙权又往芜湖迎接，举办丧事的所有费用，全部供用不缺。后来又颁布谕令：“已故将军周瑜、程普，他们家的田客，都不能要他们纳税服役。”当初周瑜被孙策作为好友相待，孙策的母亲又让孙权以尊奉兄长之礼对待周瑜。那时孙权的地位还是个将军，各位将军及宾客对他只行一般的礼节，惟有周瑜最先对他表示尊敬，对孙权执臣子礼节。

  据《江表传》记载，刘备从京口返回之时了，孙权乘做飞云大船，与张昭、秦松、鲁肃等十多人一同送他，大家举行大规模的宴会叙别。张昭、鲁肃等人先出去了，只有孙权与刘备留下话，了一段时间，刘备就感叹周瑜，对孙权到：“周公瑾文武谋略，是万人中才有的英才，看着他的度量广阔，恐怕不会长久为人臣子罢了。”

  周瑜在赤壁击败曹操之后，曹操到：“我输的不冤啊！”后写信给孙权还：“赤壁之战时，恰好碰到了疾疫，我不得不烧船自退，却让周瑜获得了虚名啊。”因为周瑜声名远扬，所以刘备和曹操都要怀疑诋毁他。后来周瑜去世，孙权流泪：“公瑾有辅佐帝王的资本，现在忽然短命，我有什么好处呢！”

  孙权称帝后，还对公卿们：“如果不是周公刘瑾，我是无法称帝的。”